达克替尼(dacomitinib)是一种口服的、不可逆的、小分子 pan-HER 抑制剂,正在开发中用于治疗具有表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 。痤疮样皮疹、腹泻、口腔炎、皮肤干燥和甲沟炎是与达克替尼和其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 相关的常见不良事件 (AE)。这些 AE 可导致治疗依从性降低、剂量减少或永久停止治疗,并可能对治疗效果产生负面影响。

那达克替尼剂量中断对晚期非小细胞肺癌治疗有影响吗?ARCHER 1042 研究的队列 III 探讨了计划的4天达克替尼剂量中断对达克替尼血浆暴露和不良事件 (AE) 的影响。

患有EGFR激活突变的晚期 NSCLC 的初治患者接受口服达克替尼 45 mg QD(每天一次)。计划的剂量中断发生在第 1 周期第11天至第14天。主要终点是达克替尼在第1周期第10天和剂量中断期间的药代动力学 (PK) 特征。次要终点包括用于治疗相关 AE 的安全性和伴随药物。

队列 III 招募了25名患者。第1周期第 10 天中达克替尼的中位血浆Cmax为 83.40 ng/mL。在4天剂量中断期间,平均中位血浆达克替尼浓度为 42.63 ng/mL。在治疗的前 8 周内,80% 的患者使用伴随药物治疗皮肤病 AE,76% 的患者用于腹泻,44% 的患者用于口腔炎,所有患者均出现治疗中出现的AE,28% 的患者出现全因3级不良事件。

结论

在 45 mg QD 给药时,第1周期第10天血浆达克替尼的 PK 参数与第 1 周期第 14 天从其他达克替尼研究中获得的参数相当。在4天剂量中断期间平均中位血浆达克替尼浓度约为给药中断前观察到的达克替尼中位血浆Cmax的一半。毒性特征与达克替尼的其他研究一致。

ARCHER 1042研究的队列III探讨了达克替尼治疗计划中断4天的影响。达克替尼(45mg QD)治疗的患者首次出现腹泻和皮疹的中位时间分别为10天和11天。因此,剂量中断时间定在第1周期第11天。我们选择剂量中断的持续时间为4天,以允许正常的组织水平修复,基于在其他达克替尼研究中暂时停药后观察到的症状改善。

早前,在美国ARCHER 1001期试验、韩国ARCHER 1003期试验和日本ARCHER 1005期试验中均报道了达克替尼14天后的血浆PK参数。在ARCHER 1042队列III中,45 mg达克替尼QD给药10天后,观察到的达克替尼血浆Cmax中位值(83.40 ng/mL)和Tmax中位值(5.85 h)与上述研究中报告的第1周期第14天的值一致。ARCHER 1042组III组(1620 ng·h/mL)在给药10天后24小时内观察到的达克替尼暴露中位数与其他研究在稳定状态下观察到的24小时暴露相似。

由于计划中的4天剂量中断,ARCHER 1042队列III中第1周期第11至14天的平均血浆达克替尼中位浓度(42.63 ng/mL)约为剂量中断前(即第1周期第10天)达克替尼观察到的中位Cmax值的50%。当ARCHER 1042队列III中4天剂量中断期间的平均血浆达克替尼中位浓度与以45 mg QD剂量给药14天后的中位Cmax值进行比较时也是如此。在韩国一期ARCHER 1003试验中,达克替尼以30 mg QD剂量给药14天后,在中断给药4天期间,达克替尼的平均中位血浆浓度也低于中位Cmax值(59.9 ng/mL)。很难确定达克替尼在4天剂量中断期间的平均血浆中位浓度(42.63 ng/mL)是否足够高,以抑制EGFR酪氨酸激酶激活突变的晚期NSCLC,因为有关达克替尼<30 mg QD给药的疗效的发表数据有限:在美国一期ARCHER 1001试验中,1例EGFR激活突变的晚期NSCLC患者在给药达克替尼(16mg QD)时出现部分缓解;在日本一期ARCHER 1005试验中,1例EGFR激活突变的NSCLC患者在给予达克替尼15mg QD时产生部分应答;在韩国ARCHER 1003期临床试验中,没有患者以<30 mg /天的剂量服用达克替尼。

ARCHER 1042研究队列III的次要终点包括用于SDAEI、腹泻和口腔炎的伴随药物,以及达克替尼的总体安全性。在队列III中,共有76%的患者在治疗的前8周同时服用了腹泻药物,44%的患者同时服用了口腔炎药物,80%的患者同时服用了SDAEIs药物。这与达克替尼在队列III中的安全性情况一致,队列III中92%的患者在治疗的前8周出现任何级别的腹泻,64%出现口腔炎,55%出现皮肤毒性(60%出现痤疮样皮炎,56%出现皮肤干燥,56%出现甲沟炎。

尽管达克替尼的安全性是 ARCHER 1042 研究的 Cohort III 的次要终点,但将安全性与其他达克替尼临床研究的安全性进行比较并不是一个目标。因此,很难就 4 天剂量中断对达克替尼诱导的 AE 的影响得出确切的结论。在 II 期 ARCHER 1017 试验中,患者被给予达克替尼,没有计划的剂量中断,作为EGFR激活突变的晚期 NSCLC 的一线治疗。在 ARCHER 1017 中,一组 29 名患者接受了 45 mg 达克替尼 QD。与该队列相比,ARCHER 1042 研究的队列 III 的 SAE 发生率较低(队列 III 为 24.0%,而 ARCHER 1017 队列为 37.9%),因 AE 暂时中断达克替尼的发生率较低(24.0% vs ARCHER 1017 队列中的 72.4%),并且 3 级或 4 级 AE 的发生率较低(ARCHER 1017 队列中的 60% 与 69.0%)。ARCHER 1042 队列 III 中 5 级 AE 的发生率(8.0%)与 ARCHER 1017 队列中的发生率(6.9%)相似。

队列III患者的Skindex-16调查结果显示,与基线评分相比,所有就诊患者的评分均出现了临床意义上的恶化。此外,腹泻和口腔炎症状的PROs表明,在达克替尼治疗期间,改良的omdq评分恶化。Skindex-16调查和修改后的omdq评分的恶化与研究者报告的皮肤和胃肠道毒性的TEAEs一致。更长的剂量中断或更频繁的剂量中断可能对PROs产生积极影响并改善安全性。

总之,来自 ARCHER 1042 研究的队列 III 的数据表明,在 4 天的剂量中断期间,平均血浆达克替尼浓度中值约为中断前获得的中值Cmax值的 50%。还注意到 SAE 发生率下降和因 AE 暂时中断达克替尼的趋势。我们之前曾报道,ARCHER 1042 研究的队列 I 数据表明,多西环素可降低达克替尼诱导的 ≥2 级 SDAEI 的发生率。

元素药达克替尼(dacomitinib)是合法合规的仿制药,其药厂拥有GMP证书,而GMP证书由世界卫生组织定义,它是指导食物、药品、医疗产品生产和质量管理的法规。同时,药品具有注册证书、药品COA分析报告,可以说元素制药达克替尼的质量是非常可靠的。